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AVVERTENZE VePesid (etoposide) deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell'uso di agenti chemioterapici cancro. mielosoppressione grave con conseguente infezione o sanguinamento può verificarsi. DESCRIZIONE VePesid & reg; (Etoposide) (anche comunemente noto come VP-16) è un derivato semisintetico della podofillotossina utilizzato nel trattamento di alcune patologie neoplastiche. È 4'-demethylepipodophyllotoxin 9- [4,6-O - (R) - ethylidene-β-D-glucopiranoside]. È molto solubile in metanolo e cloroformio, poco solubile in etanolo, e scarsamente solubile in acqua ed etere. Si è reso più miscibile con acqua per mezzo di solventi organici. Ha un peso molecolare di 588,56 e una formula molecolare di C 29 H 32 O 13. VePesid viene somministrato per via orale. VePesid è disponibile in 50 mg capsule di colore rosa. Ogni liquido, capsula di gelatina molle contiene 50 mg di etoposide in un veicolo costituito da acido citrico, glicerina, acqua purificata, e glicole polietilenico 400. Le capsule di gelatina molle contenenti gelatina, glicerina, sorbitolo, acqua purificata, e parabeni (etile e propil) con il seguente sistema colorante: ossido di ferro (rosso) e biossido di titanio; le capsule sono stampate con inchiostro commestibile. La formula di struttura è: FARMACOLOGIA CLINICA VePesid ha dimostrato di causare l'arresto in metafase nei fibroblasti pulcino. Il suo effetto principale, tuttavia, sembra essere in corrispondenza della porzione G 2 del ciclo cellulare nelle cellule di mammifero. Due differenti risposte dose-dipendenti sono visti. Ad alte concentrazioni (10 & micro; g / ml o più), si osserva lisi delle cellule che entrano mitosi. A concentrazioni basse (0.3-10 & micro; g / mL), le cellule sono inibiti entrare profase. Non interferisce con assemblaggio microtubular. L'effetto macromolecolare predominante etoposide sembra essere l'induzione di rotture del DNA da una interazione con DNA topoisomerasi II o la formazione di radicali liberi. farmacocinetica Sulla somministrazione endovenosa, la disposizione di etoposide è meglio descritta come un processo bifasico con una emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e di eliminazione terminale emivita che vanno da 4 a 11 ore. I valori totali clearance corporea variano da 33 al 48 mL / min o da 16 a 36 ml / min / m 2 e, come l'eliminazione emivita, sono indipendenti dalla dose in un intervallo di 100 a 600 mg / m 2. Negli stesso intervallo di dosaggio, le aree sotto la curva concentrazione plasmatica verso tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima valori (C max) aumenta linearmente con la dose. Etoposide non si accumula nel plasma dopo somministrazione giornaliera di 100 mg / m 2 per 4 o 5 giorni. I volumi medio di distribuzione allo stato stazionario caduta nella gamma da 18 a 29 litri 7 a 17 L / m 2. Etoposide entra nel CSF (liquido cerebrospinale) male. Anche se è rilevabile nel CSF e tumori intracerebrali, le concentrazioni sono inferiori nei tumori extracerebrali e nel plasma. Le concentrazioni Etoposide sono più alti nel polmone normale che in metastasi polmonari e sono simili nei tumori primari e tessuti normali del miometrio. In vitro. etoposide è altamente legato alle proteine (97%) alle proteine plasmatiche umane. Una relazione inversa tra i livelli di albumina plasmatica e la clearance renale etoposide si trova nei bambini. In uno studio per determinare l'effetto di altri agenti terapeutici sul legame in vitro di 14 C-etoposide alle proteine umane del siero, solo fenilbutazone, salicilato di sodio, e l'aspirina etoposide legato alle proteine sfollati alle concentrazioni raggiunte in vivo. Etoposide rapporto vincolante correla direttamente con albumina sierica in pazienti con cancro e in volontari sani. La frazione libera di etoposide significativamente correlata con la bilirubina in una popolazione di pazienti affetti da cancro. I dati hanno suggerito una significativa correlazione inversa tra la concentrazione di albumina sierica e la frazione libera di etoposide (vedi PRECAUZIONI). Dopo somministrazione endovenosa di 14 C-etoposide (100-124 mg / m 2), significare il recupero di radioattività nelle urine è stato del 56% della dose a 120 ore, il 45% dei quali è stato eliminato sotto forma di etoposide; recupero fecale della radioattività è stata del 44% della dose a 120 ore. Nei bambini, circa il 55% della dose è escreta nelle urine come etoposide in 24 ore. La clearance renale media di etoposide è 7 a 10 mL / min / m 2 o circa il 35% della clearance totale corpo per un intervallo di dosaggio da 80 a 600 mg / m 2. Etoposide, quindi, viene controllata da entrambi i processi renali e non renali , vale a dire il metabolismo e l'escrezione biliare. L'effetto della malattia renale sulla clearance etoposide plasma non è noto. L'escrezione biliare di droga e / o dei metaboliti invariato è una via importante di eliminazione etoposide come recupero della radioattività fecale è del 44% della dose per via endovenosa. Il metabolita acido idrossi [4'-demethylepipodophyllic acid-9- (4,6-O - (R) - ethylidene-β-D-glucopiranoside)], formato dalla apertura dell'anello lattonico, si trova nelle urine di adulti e bambini. È anche presente nel plasma umano, presumibilmente come isomero trans. Glucuronide e / o coniugati solfati di etoposide sono escreti nelle urine umane. Solo l'8% o meno di una dose endovenosa viene escreta nelle urine come metaboliti radioattivi di 14 C-etoposide. Inoltre, O-demetilazione del ring dimetossifenolo avviene attraverso la via dell'isoenzima CYP450 3A4 per produrre il catecolo corrispondente. Dopo uno infusione endovenosa o la somministrazione di capsule per via orale, la mostra C max e valori di AUC marcato variabilità intra e inter-soggetto. Ciò si traduce in variabilità nelle stime della biodisponibilità orale assoluta di etoposide capsule per via orale. C max e valori di AUC per capsule etoposide somministrati per via orale costantemente cadono nello stesso intervallo come il C max e valori di AUC per una dose endovenosa di metà della dimensione della dose orale. Il valore medio complessivo delle capsule biodisponibilità orale è di circa il 50% (range 25-75%). La biodisponibilità di capsule etoposide sembra essere lineare fino ad una dose di almeno 250 mg / m 2. Non ci sono prove di un effetto di primo passaggio per etoposide. Ad esempio, non esiste alcuna correlazione tra la biodisponibilità orale assoluta di capsule etoposide e la clearance non renale. Non esiste alcuna evidenza di eventuali altre differenze nel metabolismo e l'escrezione etoposide dopo la somministrazione di capsule per via orale rispetto a infusione endovenosa. Negli adulti, la clearance totale di etoposide è correlata alla clearance della creatinina, la concentrazione di albumina sierica, e la clearance non renale. I pazienti con compromissione della funzionalità renale riceve etoposide hanno mostrato ridotta clearance corporea totale, aumentato l'AUC e un minor volume di distribuzione allo stato stazionario (vedi PRECAUZIONI). L'uso della terapia con cisplatino è associato ad una ridotta clearance corporea totale. Nei bambini, i livelli sierici di SGPT elevati sono associati con la droga ridotta clearance corporea totale. precedente uso di cisplatino può anche provocare una diminuzione della clearance totale etoposide nei bambini. Anche se sono state osservate alcune piccole differenze nei parametri farmacocinetici tra età e sesso, queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. INDICAZIONI E USO VePesid (etoposide) è indicato nel trattamento di: Polmonare a piccole cellule Cancro Vepesid capsule in combinazione con altri agenti chemioterapici approvato come trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare a piccole cellule. CONTROINDICAZIONI VePesid è controindicato nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al precedente etoposide o di qualsiasi componente della formulazione. AVVERTENZE I pazienti in trattamento con VePesid devono essere frequentemente osservati per mielosoppressione durante e dopo la terapia. stato segnalato mielosoppressione con conseguente morte. Dose-limitante soppressione del midollo osseo è la tossicità più significativa associata alla terapia con VePesid. Pertanto, i seguenti studi dovrebbero essere ottenuti all'inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo di VePesid: conta delle piastrine, emoglobina, conta dei globuli bianchi, e differenziale. Il verificarsi di una conta piastrinica al di sotto di 50.000 / mm 3 o conta una assoluta dei neutrofili inferiore a 500 / mm3 è un'indicazione di trattenere ulteriormente la terapia fino a quando la conta del sangue sono sufficientemente recuperato. Gravidanza VePesid può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Etoposide ha dimostrato di essere teratogeno in topi e ratti. Nei ratti, una dose etoposide endovenosa di 0,4 mg / kg / giorno (circa 1/20 della dose umana su un / m 2 base mg) durante l'organogenesi ha causato tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità (anomalie scheletriche, exencefalia, encefalocele, e anoftalmia); dosi più elevate di 1,2 e 3,6 mg / kg / giorno (circa 1/7 e 1/2 della dose di umana su / m base mg 2) ha portato nel 90 e il 100% riassorbimenti embrionali. Nei topi, un solo 1,0 mg / kg (1/16 ° di dose di umana su un mg / m 2 basi) dose di etoposide somministrato per via intraperitoneale nei giorni 6, 7, o 8 di gestazione ha causato embriotossicità, anomalie del cranio, e malformazioni scheletriche. Un I. P. dose di 1,5 mg / kg (circa 1/10 di dose di umana su base mg / m 2) il giorno 7 di gestazione ha causato un aumento dell'incidenza di morte intrauterina e malformazioni fetali e una significativa riduzione del peso medio corporeo del feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con questo farmaco, il paziente deve essere avvisato del potenziale rischio per il feto. VePesid dovrebbe essere considerato un potenziale cancerogeno nell'uomo. Il verificarsi di leucemia acuta con o senza fase preleukemic stato segnalato in rari casi in pazienti trattati con sola o in associazione con altri agenti neoplastici etoposide. Il rischio di sviluppo di una sindrome preleukemic o leucemica è chiaro. test di carcinogenicità con VePesid non sono stati condotti in animali da laboratorio. PRECAUZIONI Generale In tutti i casi in cui l'uso di VePesid è considerato per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del farmaco contro il rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse sono reversibili, se diagnosticato precocemente. Se si verificano reazioni gravi, il farmaco deve essere ridotta a dosaggio o interrotta e deve essere preso le opportune misure correttive in base al giudizio clinico del medico. La ripresa della terapia VePesid deve essere effettuata con cautela e con un'adeguata considerazione l'ulteriore necessità di farmaco e prontezza da possibile recidiva della tossicità. I pazienti con bassi livelli di albumina sierica possono essere ad aumentato rischio di tossicità etoposide associato. Interazioni farmacologiche Alte dosi di ciclosporina A con conseguente concentrazione superiore a 2000 ng / ml somministrato con etoposide orale ha portato ad un aumento dell'80% nella esposizione etoposide con una diminuzione del 38% nella clearance totale di etoposide rispetto alla sola etoposide. Test di laboratorio Periodici emocromo completo dovrebbe essere fatto durante il corso del trattamento VePesid. Essi devono essere eseguite prima di ogni ciclo di terapia ea intervalli regolari durante e dopo la terapia. Almeno uno determinazione deve essere eseguita prima di ogni dose di VePesid. Insufficienza renale Nei pazienti con funzione renale compromessa, la seguente modifica dose iniziale deve essere considerata in base alla clearance della creatinina misurata: Clearance della creatinina misurata REAZIONI AVVERSE SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Per le regolazioni di dosaggio raccomandato in pazienti con insufficienza renale vedere la sezione PRECAUZIONI. cicli di chemioterapia sono ripetute a 3 a intervalli di 4 settimane dopo adeguato recupero da alcuna tossicità. VePesid Capsule Nel cancro del polmone a piccole cellule, la dose raccomandata di VePesid capsule è due volte la dose IV arrotondato al 50 mg (cioè due volte 35 mg / m 2 / giorno per 4 giorni a 50 mg / m 2 / die per 5 giorni) . Il dosaggio deve essere modificato per tenere conto degli effetti mielosoppressivi di altri farmaci in combinazione o gli effetti della terapia di raggi X prima o chemioterapia che possono aver compromesso riserva midollare. Precauzioni Amministrazione Per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, indossare sempre guanti impermeabili durante la manipolazione di imballi in blister di vesciche etichettate singolarmente contenenti Vepesid capsule. Questo include tutte le attività di movimentazione in ambienti clinici, farmacie, magazzini, e le impostazioni di assistenza sanitaria a casa, anche durante il disimballaggio e l'ispezione, il trasporto all'interno di una struttura, e la preparazione e la somministrazione della dose. Stabilità VePesid Capsule deve essere conservato in frigorifero 2 & deg; - 8 & deg; C (36 & deg; - 46 & deg; F). Le capsule sono stabili per 24 mesi in queste condizioni di refrigerazione. Le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei farmaci antitumorali devono essere considerati. Numerose linee guida su questo argomento sono stati pubblicati. 1-8 Non esiste un accordo generale che tutte le procedure raccomandate dalle linee guida sono necessari o opportuni. FORNITURA VePesid & reg; (Etoposide) Capsule NDC 0015-3091-45-50 mg capsule rosa con "BRISTOL 3091" stampato in nero in blister da 20 vesciche etichettate singolarmente, ciascuno con una capsula. Le capsule devono essere conservati in frigorifero 2 & deg; - 8 & deg; C (36 & deg; - 46 & deg; F). Distribuire in contenitori a prova di bambino. Per informazioni sul pacchetto di dimensioni disponibili, fare riferimento al listino prezzi corrente. Riferimenti ONS Comitato pratica clinica. Linee guida chemioterapia per il cancro e raccomandazioni per la pratica. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41. Raccomandazioni per un uso appropriato dei farmaci antineoplastici parenterale. 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